近日，河北省市場監(jiān)督管理局組織制定了《細(xì)胞免疫治療臨床操作技術(shù)規(guī)范》。本文件規(guī)定了相關(guān)術(shù)語與定義、基本要求、風(fēng)險預(yù)案、實施方案的制定、實施與操作、毒副反應(yīng)的處理、患者隨訪等內(nèi)容。本文件適用于實施細(xì)胞免疫治療的醫(yī)療機構(gòu)與細(xì)胞制備機構(gòu)。該規(guī)范文件于2021年2月21日實施。

全文如下：

細(xì)胞免疫治療臨床操作技術(shù)規(guī)范

前言

本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》給出的規(guī)則起草。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔(dān)識別這些專利的責(zé)任。本文件由河北省衛(wèi)生健康委員會提出。

本文件起草單位：濃孚雨醫(yī)藥河北股份有限公司、河北省人民醫(yī)院、河北省細(xì)胞生物技術(shù)研究所。本文件主要起草人：蔡建輝，李慶霞，杜萍萍，張孟雅，鄧新娜，高飛，周曄，蔡子琪。

本文件為首次發(fā)布。

引言

近年來，細(xì)胞免疫治療逐步應(yīng)用于臨床，但目前國內(nèi)、省內(nèi)關(guān)于細(xì)胞免疫治療的臨床操作技術(shù)規(guī)范仍屬空白。為了適應(yīng)細(xì)胞免疫治療行業(yè)的發(fā)展需要，加強細(xì)胞免疫治療臨床應(yīng)用的質(zhì)量管控和安全性管理，規(guī)范細(xì)胞免疫治療的臨床操作技術(shù)流程與風(fēng)險控制，保證患者權(quán)益和安全，促進(jìn)國際國內(nèi)同行業(yè)間的交流，有必要制定細(xì)胞免疫治療臨床操作技術(shù)規(guī)范。

1 范圍

本文件規(guī)定了相關(guān)術(shù)語與定義、基本要求、風(fēng)險預(yù)案、實施方案的制定、實施與操作、毒副反應(yīng)的處理、患者隨訪等內(nèi)容。

本文件適用于實施細(xì)胞免疫治療的醫(yī)療機構(gòu)與細(xì)胞制備機構(gòu)。

2 規(guī)范性引用文件

本文件沒有規(guī)范性引用文件。

3 術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1

細(xì)胞制備機構(gòu) cellpreparationinstitution

具備細(xì)胞制備專業(yè)人員、GMP樣細(xì)胞培養(yǎng)室、專業(yè)設(shè)施及設(shè)備條件和資質(zhì)的企業(yè)、機構(gòu)或?qū)嶒炇摇?/section>

3.2

醫(yī)療機構(gòu) medicalinstitution

具備細(xì)胞免疫治療所需人員、場地、設(shè)施及設(shè)備條件并符合國家資質(zhì)的醫(yī)院或科室。

3.3

外周血單個核細(xì)胞 peripheralbloodmononuclearcell；PBMC

血液中具有單個核的細(xì)胞，主要包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞和少量其他類型細(xì)胞。

3.4

原料T細(xì)胞 rawmaterialT cell

來源于自體PBMC、經(jīng)分離和/或分選用于制備效應(yīng)細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞；或來源于同種異體、經(jīng)組織相容抗原配型和/或基因編輯后用于制備效應(yīng)細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞。

3.5

效應(yīng)細(xì)胞effectorcell

經(jīng)體外加工制備、培養(yǎng)擴增所獲得的、能夠非特異性或特異性識別和殺傷靶細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。

3.6

嵌合抗原受體T細(xì)胞 chimericantigenreceptorTcells；CAR-T

經(jīng)基因工程修飾的，可表達(dá)被導(dǎo)入的含有抗原識別片段、T細(xì)胞受體活化分子、共刺激信號等信號分子的CAR基因的效應(yīng)T細(xì)胞。

3.7

T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞 T cell receptor chimeric type Tcells；TCR-T經(jīng)基因工程修飾的，可表達(dá)被導(dǎo)入的含有可識別特定MHC抗原復(fù)合物的TCR基因的、MHC限定性效應(yīng)T細(xì)胞。

3.8

腫瘤浸潤 T淋巴細(xì)胞tumorinfiltrating lymphocytes；TIL

腫瘤組織中分離、擴增的特異性腫瘤浸潤 T淋巴細(xì)胞。

3.9

細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞 cytotoxic Tlymphocytes；CTL

負(fù)載腫瘤抗原的成熟DC細(xì)胞所誘導(dǎo)活化的腫瘤特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞。

3.10

治療型樹突狀細(xì)胞疫苗（治療型DC疫苗）therapeutic DCvaccine

未成熟DC細(xì)胞（ImmatureDCcells）經(jīng)培養(yǎng)與擴增并負(fù)載腫瘤抗原所制備的成熟DC細(xì)胞（MatureDCcells）。

3.11

自然殺傷細(xì)胞 naturalkillercells；NK

NK細(xì)胞是在IL-2、IL-12、IFN-α及LR等細(xì)胞因子參與下培養(yǎng)分化而成的、MHC非限定性、非特異性自然殺傷細(xì)胞。

3.12

細(xì)胞因子誘導(dǎo)活化的殺傷細(xì)胞dendriticcell-cytokineinducedkillercells；DC-CIKCD3單抗及多種細(xì)胞因子協(xié)同誘導(dǎo)的非特異性殺傷細(xì)胞與DC細(xì)胞共培養(yǎng)而獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。注：用于非特異性細(xì)胞免疫治療。但如果與負(fù)載抗原的DC細(xì)胞共培養(yǎng)，所獲得的DC-CIK細(xì)胞具有部分特異性殺

傷特征。

3.13

轉(zhuǎn)導(dǎo) transduction

借助病毒或非病毒載體將外源性遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）導(dǎo)入細(xì)胞進(jìn)行穩(wěn)定表達(dá)的過程。

3.14

基因編輯gene editing

采用基因工程技術(shù)對細(xì)胞染色體的特定基因組進(jìn)行敲除，或?qū)⒛康幕蚪M進(jìn)行隨機或定點插入的基因修飾過程。

3.15

細(xì)胞終產(chǎn)品finalcellproduct

指原料細(xì)胞經(jīng)體外制備、培養(yǎng)及擴增全過程制成的終末細(xì)胞培養(yǎng)物或收獲物。

3.16

標(biāo)識 label

粘貼或附著在對象上的用于區(qū)分不同對象的標(biāo)記、注釋或條碼。

3.17

GMP樣細(xì)胞培養(yǎng)室 GMP-likecelllaboratory

具備空間萬級以上、局部百級的專業(yè)化細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)施與設(shè)備的細(xì)胞培養(yǎng)室。

3.18

KPS評分 Kamofskyscore

指患者身體功能狀況評分。

注：一般80分以上為非依賴級，50～70分為半依賴級，50分以下為依賴級。

3.19

ECOG評分 Zubrod-ECOG-WHOscore

指患者體力狀況和治療耐受力評分。

注：一般0~3分對治療的耐受力尚可，4分以上不能耐受治療。

3.20

淋巴細(xì)胞刪除性化療 lymphocytedeletionchemotherapy

指采用特定化療藥物對患者進(jìn)行以非髓性淋巴細(xì)胞刪除為目地的化療。

3.21

預(yù)處理 preconditioning

指采用特定藥物對患者進(jìn)行以增強治療效果或預(yù)防毒副反應(yīng)為目地的前期治療。

4 基本要求

4.1 人員要求

4.1.1 醫(yī)療機構(gòu)（以下簡稱機構(gòu)）應(yīng)配備與其規(guī)模相適應(yīng)的醫(yī)護(hù)人員團隊。醫(yī)師團隊?wèi)?yīng)包括醫(yī)師至少三名以上、其中至少一名醫(yī)師具備高級職稱資質(zhì)（副高級及以上）；護(hù)理團隊?wèi)?yīng)包括護(hù)士至少四名以上、其中至少一名護(hù)士具備中級及以上資質(zhì)。

4.1.2 醫(yī)護(hù)團隊所有人員均應(yīng)接受過細(xì)胞免疫治療的專業(yè)培訓(xùn)，其中至少一名及以上的醫(yī)師或護(hù)士具備細(xì)胞免疫治療專業(yè)培訓(xùn)證書。

4.1.3 機構(gòu)應(yīng)設(shè)有細(xì)胞免疫治療應(yīng)急處理專家團隊，團隊成員應(yīng)至少包括心血管內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、血液內(nèi)科、ICU科的專家并具備專家資質(zhì)（副高級及以上），并具有多學(xué)科應(yīng)急處理的預(yù)警機制。

4.2 機構(gòu)資質(zhì)

4.2.1 實施細(xì)胞免疫治療的機構(gòu)應(yīng)具備三級甲等或與其相當(dāng)?shù)尼t(yī)院資質(zhì)。

4.2.2 機構(gòu)應(yīng)具備細(xì)胞免疫治療所需的多學(xué)科應(yīng)急處理專業(yè)條件。

4.2.3 機構(gòu)應(yīng)具備倫理委員會，每項細(xì)胞免疫治療技術(shù)或產(chǎn)品均需通過倫理鑒定后方可在機構(gòu)內(nèi)實施。

4.3 場地、設(shè)施、設(shè)備

4.3.1 機構(gòu)應(yīng)具備符合細(xì)胞免疫治療要求的場地與設(shè)施條件，包括病房及設(shè)施、醫(yī)療單元及設(shè)施、護(hù)理單元及設(shè)施等。

4.3.2 機構(gòu)應(yīng)具備應(yīng)急處理的設(shè)備條件，包括吸氧設(shè)備、吸痰設(shè)備、心電監(jiān)護(hù)設(shè)備、輔助呼吸設(shè)備等。

4.3.3 機構(gòu)應(yīng)具備危重癥搶救所需的場地、設(shè)施與設(shè)備。

5 風(fēng)險預(yù)案

5.1 機構(gòu)應(yīng)對每一項細(xì)胞免疫治療技術(shù)或產(chǎn)品的實施制定相應(yīng)的風(fēng)險預(yù)案。

5.2 風(fēng)險預(yù)案應(yīng)在全面考慮所實施技術(shù)或產(chǎn)品在實施全過程中可能出現(xiàn)的各種風(fēng)險基礎(chǔ)上制定出相應(yīng)的處理措施，以確保實施全過程中患者的安全。

6 實施方案的制定

6.1 機構(gòu)應(yīng)對擬實施的每一種細(xì)胞免疫治療技術(shù)或產(chǎn)品制定相應(yīng)的實施方案，以確保各項治療的安全性及有效性。

6.2 實施方案的制定應(yīng)充分考慮到所實施技術(shù)或產(chǎn)品的特征，并遵從《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法》、《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則。

7 實施與操作

7.1 患者評估

7.1.1 自體細(xì)胞免疫治療患者評估包括外周血 PBMC采集前評估及回輸治療前評估：

a) PBMC采集前患者評估內(nèi)容包括但不限于：

1) 無活動性感染疾病；

2) 心肺功能、肝功能、腎功能基本正常；

3) KPS評分>50或 ECOG評分 3分以下；

4) 白細(xì)胞（WBC）計數(shù)>4.0×109/L，淋巴細(xì)胞計數(shù)>2.0×109/L，血紅蛋白（HGB）>90g/L，血小板（PLT）計數(shù)>100×109/L；膽紅素≤1.5倍正常值上限，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤2倍正常值上限，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）≤2倍正常值上限；

5) 傳染性疾病檢驗：乙肝表面抗原、乙肝E抗原、抗體，乙肝核心抗體，丙肝（HCV）抗體，艾滋（HIV）抗體，梅毒抗體全部陰性。其中任何一項陽性者需進(jìn)行特殊標(biāo)注并通知細(xì)胞制備機構(gòu)在獨立的制備空間進(jìn)行細(xì)胞制備，以防止交叉污染。

b) 回輸治療前患者評估內(nèi)容包括但不限于：

1) 無感染性疾??；

2) 心肺功能、肝功能、腎功能基本正常；

3) KPS評分>50或 ECOG評分 3分以下。

7.1.2 異體細(xì)胞免疫治療評估包括 T細(xì)胞供者評估及回輸前患者評估：

a) 原料 T細(xì)胞供者的評估應(yīng)嚴(yán)格遵循《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》及《CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》等相關(guān)規(guī)定執(zhí)行；

b) 回輸治療前患者評估內(nèi)容同上。

7.2 外周血 PBMC的采集與轉(zhuǎn)運

7.2.1 應(yīng)在衛(wèi)生行政部門認(rèn)可的采血科室，應(yīng)用全自動血液成分分離機，設(shè)定單個核細(xì)胞分離程序，采集外周 PBMC富集血；或應(yīng)用合格的醫(yī)療器材通過靜脈采取患者外周血。

7.2.2 所采集的外周血 PBMC需經(jīng)抗凝處理。

7.2.3 外周血 PBMC的轉(zhuǎn)運應(yīng)在 4℃環(huán)境下、3h內(nèi)送達(dá)具備 GMP樣細(xì)胞培養(yǎng)室的細(xì)胞制備機構(gòu)。

7.3 效應(yīng)細(xì)胞制劑的制備與轉(zhuǎn)運

7.3.1 效應(yīng)細(xì)胞制劑的制備需在具備 GMP樣細(xì)胞培養(yǎng)室的細(xì)胞制備機構(gòu)完成。

7.3.2 不同效應(yīng)細(xì)胞制劑的制備過程均需嚴(yán)格遵循《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《免疫細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范》、《CAR-T細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》等規(guī)范或指導(dǎo)原則執(zhí)行。

7.3.3 每一批次效應(yīng)細(xì)胞制劑需經(jīng)嚴(yán)格的期間檢驗和放行檢驗進(jìn)行質(zhì)控，質(zhì)控指標(biāo)應(yīng)包括但不限于：細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞活率、細(xì)胞表型、功能分子表達(dá)、細(xì)胞因子分泌功能、體外殺傷功能、pH值、滲透壓、內(nèi)毒素、快速無菌檢驗、細(xì)菌真菌培養(yǎng)檢驗、支原體培養(yǎng)檢驗、有害殘留物檢驗，并應(yīng)留取每批次細(xì)胞制劑樣本凍存，供追溯。

7.3.4 效應(yīng)細(xì)胞制劑終產(chǎn)品可采用新鮮細(xì)胞制劑或凍存細(xì)胞制劑兩種方式。

7.3.5 效應(yīng)細(xì)胞制劑的轉(zhuǎn)運應(yīng)采取以下方式：

a) 新鮮效應(yīng)細(xì)胞制劑應(yīng)在 4℃環(huán)境下轉(zhuǎn)運至病房，從轉(zhuǎn)運到回輸治療一般不超過12h；

b) 液氮凍存的效應(yīng)細(xì)胞制劑應(yīng)采用氣相液氮罐轉(zhuǎn)運，以避免液氮溢出或凍存袋破裂污染等風(fēng)險。

7.4 細(xì)胞交接

7.4.1 細(xì)胞轉(zhuǎn)運到病房后，需由專職醫(yī)護(hù)人員與運輸人員共同對細(xì)胞制劑進(jìn)行核對、檢查與交接。

7.4.2 核對事項包括但不限于：細(xì)胞包裝袋（瓶）標(biāo)識所示患者姓名、性別、住院號、細(xì)胞批號、生產(chǎn)日期、放行檢驗結(jié)果、檢驗人員簽字等信息。檢查事項包括但不限于：細(xì)胞包裝袋（瓶）是否有破損、漏氣、漏液、以及內(nèi)容是否有異常。

7.4.3 發(fā)現(xiàn)任何問題需立即聯(lián)系細(xì)胞制備機構(gòu)再次核查；存在任何不確定因素時應(yīng)立即退回細(xì)胞制備機構(gòu)并廢棄處理。

7.4.4 多個患者的細(xì)胞制劑進(jìn)行交接時，需特別注意避免混淆。

7.4.5 新鮮細(xì)胞制劑從交接完成到回輸治療的時間段內(nèi)應(yīng)置于4℃暫存，室溫放置時間應(yīng)不超過30min；凍存細(xì)胞制劑從交接完成到回輸治療的時間段內(nèi)應(yīng)盡快置于液氮罐凍存，復(fù)融后室溫放置時間應(yīng)不超過 30 min。

7.5 淋巴細(xì)胞刪除性化療預(yù)處理

常用方案為環(huán)磷酰胺300mg/m2～400mg/m2靜脈輸注1次/日，第1～2天；氟達(dá)拉濱20mg/m2～25mg/m2靜脈輸注1次/日，第1～4天。目的是通過非髓性淋巴細(xì)胞刪除降低腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細(xì)胞與因子水平以提高臨床療效。應(yīng)在預(yù)處理后2～7天內(nèi)實施細(xì)胞回輸治療。

7.6 回輸治療前準(zhǔn)備

7.6.1 淋巴細(xì)胞刪除性化療預(yù)處理后出現(xiàn)感染、心肺功能障礙、低血壓等毒副反應(yīng)時，細(xì)胞回輸治療需適當(dāng)后延，并酌情確定回輸治療時間或放棄治療。

7.6.2 急救設(shè)備及藥品準(zhǔn)備：床旁需準(zhǔn)備好吸氧、吸痰、心電監(jiān)護(hù)、呼吸機等必要的搶救設(shè)備，以及抗過敏藥、皮質(zhì)醇類藥物（如：methylprednisolone、dexamethasone）等急救藥品；涉及基因編輯 T細(xì)胞制劑回輸治療時，機構(gòu)應(yīng)有 IL-6受體抑制劑（如：tocilizumab）、TNF-α受體抑制劑（如：etanercept）備用；除非出現(xiàn) IL-6受體抑制劑無效或危及生命的嚴(yán)重反應(yīng)，一般不采用皮質(zhì)醇類藥物。

7.6.3 回輸治療前 30min～60min應(yīng)給予苯海拉明和解熱鎮(zhèn)痛藥物以防止急性過敏反應(yīng)。

7.6.4 細(xì)胞制劑的準(zhǔn)備：新鮮細(xì)胞制劑自4℃取出后室溫放置時間一般不超過 30min；凍存細(xì)胞自液氮罐中取出后立即放入 37℃水浴箱反復(fù)搖動快速復(fù)融，待冰塊完全融化后室溫放置時間一般不超過30min，復(fù)融過程中出現(xiàn)破損、漏液、漏氣等任何異常時廢棄本批細(xì)胞并通知制備機構(gòu)按照醫(yī)療廢棄物處理。

7.7 細(xì)胞回輸治療

7.7.1 回輸治療路徑一般為靜脈途徑或腹腔注射途徑。靜脈回輸治療應(yīng)采用不帶濾網(wǎng)的輸血器，以防止有效細(xì)胞成分的丟失而降低療效。

7.7.2 回輸治療程序一般為：生理鹽水100ml沖管→細(xì)胞回輸→生理鹽水100ml沖管；細(xì)胞回輸速度一般掌握在前 15分鐘 2ml/min～3ml/min，無不良反應(yīng)時改為 5ml/min～10ml/min。

7.7.3 治療完成后需嚴(yán)密觀察至少1～2天并積極處理所出現(xiàn)的任何毒副反應(yīng)。某些特殊治療（如CAR-T）可能在治療后一周左右發(fā)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)（如 CRS、脫靶效應(yīng)或神經(jīng)毒性），因而治療完成后病人住院觀察的時間需根據(jù)不同治療方案而定。

8 毒副反應(yīng)的處理

8.1 脫靶效應(yīng)

特異性細(xì)胞免疫治療多具有明確的靶點，但除腫瘤細(xì)胞表達(dá)這些靶點外正常組織也可能表達(dá)，因而可能出現(xiàn)脫靶效應(yīng)所致的毒副反應(yīng)。此類毒副反應(yīng)以肺功能損害較為多見，病人可能出現(xiàn)呼吸困難、血氧下降等臨床表現(xiàn)。治療以吸氧、吸痰、呼吸機支持、抗感染等對癥治療措施為主。

8.2 細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome,CRS）

CRS的發(fā)生是由于效應(yīng)細(xì)胞回輸體內(nèi)后大量增殖和靶向殺傷而釋放大量的細(xì)胞因子，形成細(xì)胞因子“風(fēng)暴”并造成多器官損害及衰竭。臨床主要表現(xiàn)為高熱寒戰(zhàn)、心肺功能下降、低血壓、缺氧與肺水腫、急性腎損傷等多器官功能障礙癥狀。因臨床癥狀較為兇險，治療需及時而積極，一般在積極對癥治療基礎(chǔ)上合理使用細(xì)胞因子拮抗劑如托珠單抗等藥物大多能夠緩解，細(xì)胞因子拮抗劑無效時也可考慮使用皮質(zhì)醇激素治療。

8.3 神經(jīng)毒性

CAR-T或TCR-T細(xì)胞免疫治療后可能出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)，其發(fā)生機制可能是細(xì)胞因子大量進(jìn)入血腦屏障引起的神經(jīng)損害，臨床多表現(xiàn)為頭痛、神志改變、意識障礙、譫妄、幻覺等，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)癲癇。由于托珠單抗分子量大而不易通過血腦屏障，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性需采用地塞米松等激素類藥物治療。

8.4 過敏反應(yīng)

各種細(xì)胞制劑的回輸治療均可能引起發(fā)熱、皮疹等類似過敏反應(yīng)的癥狀，一般高熱（>38.5℃）發(fā)生率為30%～40%，低熱（<38.5℃）發(fā)生率為40%～50%，皮疹發(fā)生率為（5%～10%）。臨床處理以對癥治療為主，可采用抗過敏藥物、退熱藥物、物理降溫等治療措施，一般可在數(shù)小時或1～2天內(nèi)恢復(fù)正常。

8.5 腫瘤溶解綜合征

因短時內(nèi)大量腫瘤細(xì)胞被效應(yīng)細(xì)胞殺傷造成細(xì)胞因子和炎性因子的大量釋放而對臟器功能造成損害所致，多見于血液腫瘤而少見于實體腫瘤。臨床處理一般可采用別嘌呤醇、堿化尿液、利尿等對癥治療措施，并注意積極糾正高磷、高鉀及低鈣血癥以維護(hù)腎功能。

8.6 交叉反應(yīng)抗原毒性

以CAR-T或TCR-T為代表的效應(yīng)細(xì)胞在識別和殺傷靶細(xì)胞的同時可能識別臟器組織所表達(dá)的交叉抗原，因而導(dǎo)致腫瘤之外的臟器組織受損。由于一些新發(fā)現(xiàn)的靶抗原相關(guān)的交叉反應(yīng)抗原尚不明確，因而難以預(yù)測交叉反應(yīng)抗原毒性，需在治療中嚴(yán)密觀察和檢測各個臟器功能變化并及時給與相應(yīng)的對癥處理，以保證細(xì)胞免疫治療的安全性。

8.7 移植物抗宿主?。╣raft-versus-hostdisease, GVHD）

急性GVHD多發(fā)生在治療后3個月內(nèi)，主要表現(xiàn)為皮膚、消化道黏膜和肝功能的損害與感染；慢性GVHD可發(fā)生在治療后3～6個月，主要表現(xiàn)為全身性組織臟器損害如皮膚干燥癥、硬皮病、慢性肝病及感染等。臨床需高度重視急性GVHD的治療，此時應(yīng)以救治患者為主而維持細(xì)胞治療功效為輔，可考慮激素和免疫抑制劑的序貫治療及抗感染治療。

9 病人隨訪

細(xì)胞免疫治療因采用的技術(shù)和產(chǎn)品不同，需要隨訪追蹤的內(nèi)容及時限也不同。需在后期隨訪中注意追蹤病毒復(fù)制、細(xì)菌復(fù)制、以及因基因隨機插入可能造成的基因變異性疾病或次生腫瘤等問題，同樣需隨訪觀察慢性GVHD及遲發(fā)性過敏反應(yīng)。因而，接受治療的患者應(yīng)盡可能完成一年期隨訪和記錄，發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)損害需及時采取必要的處理措施并及時上報倫理委員會備案。

參考文獻(xiàn)

[1] 《免疫細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范》中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會 2016年 10月頒布

[2]《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》國家食品藥品監(jiān)督管理總局（2017年第 216號）2017年 12月頒布

[3]《嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會 2018年5月頒布

[4]《CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》中國食品藥品檢定研究院2018年 6月頒布

[5] 《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》國家衛(wèi)健委2019年 3月頒布

▎文源：河北省市場監(jiān)督管理局；
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