本文中，小編整理了近期科學家們發(fā)表的多項重要研究成果，共同解讀巨噬細胞在機體健康中扮演的關(guān)鍵角色，分享給大家！
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【1】Nature子刊：增強巨噬細胞吞噬能力促進抗癌固有免疫反應和適應性免疫反應
doi：10.1038/s41467-020-15129-8
德克薩斯大學（UT）西南醫(yī)學中心的科學家們進行的一項新研究表明，一種免疫治療藥物組合可以促使一些免疫細胞吞噬癌細胞，并提醒其他細胞攻擊腫瘤，這種藥物的組合可以使患有一種叫做膠質(zhì)母細胞瘤的致命腦癌的老鼠長期處于緩解狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表近日發(fā)表在Nature Communications上，它可能會帶來新的治療方法，可能會顯著延長人類膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存期。即使使用目前最先進的治療方法，膠質(zhì)母細胞瘤患者的平均生存期也只能延長15個月。
免疫系統(tǒng)有兩個分支：一個是先天免疫系統(tǒng)，這是一個進化較早的系統(tǒng)，它不斷地掃描身體，并通過一個稱為吞噬作用的過程"吃掉"外來入侵者，如細菌或病毒：另一個是適應性免疫，它提供了一個更有針對性和更強的反應，基于從以前接觸過的病原體中獲得的記憶。這些分支在一定程度上重疊：例如，先天免疫系統(tǒng)訓練適應性免疫系統(tǒng)，讓它知道如何利用遇到的潛在病原體來集中它的精力以對目標發(fā)動攻擊。
【2】Science子刊：給巨噬細胞披上背包使得巨噬細胞免疫療法成為可能
doi：10.1126/sciadv.aaz6579
在一項新的研究中，來自哈佛大學懷斯生物啟發(fā)工程研究所等機構(gòu)的研究人員針對這個問題給出了一種新的解決方案：為巨噬細胞構(gòu)建分泌細胞因子的“背包（backpack，即下文中的背包顆粒）”，從而讓它們在長達5天的時間內(nèi)保持在腫瘤殺傷狀態(tài)，并且發(fā)現(xiàn)在侵襲性乳腺癌小鼠模型中，這可以延緩腫瘤生長，減少轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science Advances期刊上。
研究者表示，這項研究說明了巨噬細胞之美---它們是高度適應性的細胞，對環(huán)境中的刺激有很強的反應，但當它們接受到告訴它們做一些實際上對身體有害的刺激信號時，這也會成為一個問題，比如幫助癌癥生長或轉(zhuǎn)移。我們證實通過這些背包顆粒提供持續(xù)的刺激，讓巨噬細胞保持在理想的狀態(tài)下是可行的。我們希望有一天這項技術(shù)可以用于治療各種與免疫功能障礙相關(guān)的疾病。
【3】Immunity：激活腫瘤相關(guān)巨噬細胞對抗癌癥
doi：10.1016/j.immuni.2020.01.014
癌癥免疫療法正在繼續(xù)革新患者護理手段，給患者帶來了希望和福音。然而，只有少數(shù)患者對治療有反應，這就推動了進一步解決免疫抑制腫瘤環(huán)境的策略的發(fā)展。在最近的一份報告中，Zhou等人開發(fā)了一種方法，通過阻止腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)清除垂死的腫瘤細胞來增強對腫瘤的免疫反應。
在腫瘤和全身，死亡的細胞被巨噬細胞清除。這些吞噬性免疫細胞通過無數(shù)的細胞表面受體識別死亡細胞，包括MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)。胞葬作用通常發(fā)生在靶細胞死亡的早期，在細胞內(nèi)容物(例如，細胞碎片或DNA)釋放之前，這些內(nèi)容物可以作為炎癥刺激物。因此清除可預防的炎癥有助于實體瘤的免疫耐受。
【4】Immunity：我國科學家揭示靶向巨噬細胞中的膽固醇代謝可清除病毒感染
doi：10.1016/j.immuni.2019.11.015
最近的證據(jù)表明膽固醇代謝和先天免疫之間存在關(guān)聯(lián)。在病毒感染后，巨噬細胞表現(xiàn)為膽固醇合成減少，同時包括I型干擾素（IFN-I）在內(nèi)的抗病毒基因表達增強。IFN-1可誘導25-羥基膽固醇積累，這會阻止病毒入侵。但是，尚不清楚其他膽固醇相關(guān)的代謝產(chǎn)物或酶是否調(diào)節(jié)先天免疫。在一項新的研究中，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心的王紅艷（Wang Hongyan）課題組和上海大學的魏斌（Wei Bin）教授合作篩選了調(diào)節(jié)膽固醇代謝的多種酶的表達水平，以更好地了解膽固醇代謝物如何抵抗病毒感染。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Immunity期刊上。
為了找到參與抗病毒感染的酶或相應的天然膽固醇代謝物，這些研究人員從感染了乙型肝炎病毒（HBV）的患者和感染了水皰性口炎病毒（VSV）的小鼠中篩選了肝組織中差異表達的基因。7-脫氫膽固醇還原酶（7-dehydrocholesterol reductase， DHCR7）是一種將7-脫氫膽固醇（7-DHC）轉(zhuǎn)化為膽固醇的酶。攜帶Dhcr7突變的患者患有智力障礙。但是，DHCR7在先天免疫中的作用尚不清楚。這項新的研究表明敲除DHCR7基因或DHCR7抑制劑治療可以促進IRF3激活和I型干擾素（IFNβ）的產(chǎn)生，從而在體內(nèi)或體外清除多種病毒。
【5】Nature：局部更新的滑膜巨噬細胞為關(guān)節(jié)提供了保護屏障
doi：10.1038/s41586-019-1471-1
巨噬細胞被認為是慢性炎癥疾病的誘因，如類風濕關(guān)節(jié)炎。然而，巨噬細胞在炎癥性關(guān)節(jié)疾病中的確切起源和作用仍不清楚。近日來自德國的Gerhard Kronke在《Nature》上發(fā)表的最新研究中發(fā)現(xiàn)了一組在滑膜襯里層（synovial lining）的CX3CR1+組織駐留巨噬細胞（CX3CR1+ lining macrophages，CX3CR1+滑膜襯里層巨噬細胞）可通過緊密連接構(gòu)成動態(tài)的類膜結(jié)構(gòu)，形成免疫屏障，從而限制炎癥反應。
在該研究中，研究人員使用fate-mapping方法結(jié)合三維光片熒光顯微鏡和單細胞RNA測序?qū)】岛完P(guān)節(jié)發(fā)炎中的巨噬細胞的組成、起源和分化進行了一個全面的時空分析，并研究這些巨噬細胞在關(guān)節(jié)炎的角色。研究人員發(fā)現(xiàn)由CX3CR1+組織駐留巨噬細胞組成的動態(tài)膜樣結(jié)構(gòu)在滑膜襯里形成一個內(nèi)部免疫屏障，并在物理上隔離關(guān)節(jié)。這些形成屏障的巨噬細胞表現(xiàn)出上皮細胞特有的特征，并通過嵌入滑膜組織的局部增殖的CX3CR1 -單核細胞池維持其數(shù)量。與招募的單核細胞來源的巨噬細胞不同，這些上皮樣CX3CR1+襯里巨噬細胞為關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)構(gòu)提供一個緊密連接介導的屏障，從而限制炎癥反應。
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【6】PNAS：增強巨噬細胞的抗炎性功能有望治療多種人類炎性疾病
doi：10.1073/pnas.1821601116
近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自伊利諾伊大學的科學家們通過研究鑒別出了一種特殊的分子開關(guān)，其能促進巨噬細胞清理因感染而殘留的細胞殘骸，而不是引發(fā)炎癥和組織損傷。
巨噬細胞是機體中存在的一類特殊的免疫細胞，這些細胞能夠產(chǎn)生炎癥，而且適度的炎癥是非常有益的，因為炎癥信號會將其它免疫細胞帶到特殊的位點來清除感染。然而，當炎癥失控時就會引發(fā)一系列炎性疾病，從而引發(fā)過度的細胞和組織損傷，進而造成難以逆轉(zhuǎn)的惡性循環(huán)，當吞噬了細胞殘骸或促進炎癥的外源性病原體后，巨噬細胞在降低炎癥反應上扮演著非常關(guān)鍵的角色，而巨噬細胞能夠在兩種截然不同的角色之間來回切換的機制，目前研究人員并不清楚。
【7】Nat Cell Biol：新發(fā)現(xiàn)！抑制巨噬細胞死亡或有望治療風濕性關(guān)節(jié)炎！
doi：10.1038/s41556-019-0324-3
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Cell Biology上的研究報告中，來自科隆大學等機構(gòu)的科學家們通過研究鑒別出了一種引發(fā)風濕性關(guān)節(jié)炎的新型分子機制，研究者發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞的死亡或會誘發(fā)風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，此外研究者還揭示了A20蛋白抑制巨噬細胞死亡并保護機體抵御風濕性關(guān)節(jié)炎的分子機制，相關(guān)研究有望幫助開發(fā)治療風濕性關(guān)節(jié)炎的新型療法。
風濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性進行性的炎性疾病，其影響著機體的關(guān)節(jié)，常會引起患者出現(xiàn)疼痛的隆起，進而導致骨質(zhì)糜爛及關(guān)節(jié)變形；風濕性關(guān)節(jié)炎影響著大約1%-2%的人群健康，目前并沒有有效的療法，但服用抗炎性藥物能有效減緩大部分患者的疾病進展，研究人呢元尚不清楚引發(fā)該病的分子機制，因此理解該病的誘因或能幫助科學家們開發(fā)治療風濕性關(guān)節(jié)炎的新型療法。
【8】Science：揭示巨噬細胞自我犧牲保護我們免受細菌入侵機制
doi：10.1126/science.aau2818
隨著冬季臨近，免疫系統(tǒng)正在加班加點。腸胃炎可將最為強壯的人變成臥床不起的康復者。病毒正在幼兒園蔓延。今年的流感正在全面爆發(fā)。了解一群專門的免疫細胞---巨噬細胞---愿意自我爆裂來告知其他細胞有關(guān)這種危險的信息可能會給人帶來一點安慰。但流感是一件奇怪的事情。相同的細菌和病毒不會以相同的強度攻擊每個人。一些人真的生病了，還有一些人并沒有患病。為什么會這樣呢？當病毒和細菌入侵人體時，身體到底發(fā)生了什么？
科學家們對這個問題很感興趣。其中之一是挪威科技大學分子炎癥研究中心的Egil Lien教授。他是挪威研究細菌如何攻擊人類的權(quán)威專家之一。Lien沒有選擇最容易研究的細菌。他選擇專注于一種非常有害的稱為鼠疫耶爾森菌（Yersinia pestis）的細菌，它是黑死病爆發(fā)背后的罪魁禍首。是的，這種細菌在十四世紀殺死了歐洲三分之一的人口。鑒于這種細菌是一種非常具有欺騙性的細菌，Lien特別指出他將終生研究它。鼠疫耶爾森菌操縱人體免疫系統(tǒng)，從中隱藏起來，而且還會殺死人體免疫系統(tǒng)中使用的細胞。
【9】Science：巨噬細胞是維持乳腺干細胞的活性所必需的
doi：10.1126/science.aan4153
在一項新的研究中，來自美國和荷蘭的研究人員著重關(guān)注一種被稱作Dll1的Notch配體，這是因為這種Notch配體在富含MaSC的乳腺上皮細胞（mammary epithelial cell， MEC）群體中高度表達。在乳腺上皮細胞中進行Dll1條件性敲除會導致乳腺發(fā)育期間的分支形態(tài)發(fā)生（branching morphogenesis）顯著延遲，而且會導致懷孕和哺乳期間的肺泡形成不足，這提示著Dll1介導的通路在乳腺發(fā)育中起著關(guān)鍵性的作用，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science期刊上。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)不論是處女小鼠還是懷孕小鼠，Dll1條件性敲除小鼠在不同的乳腺發(fā)育階段具有下降的MaSC數(shù)量。再者，他們利用Dll1報告小鼠發(fā)現(xiàn)Dll1表達富集在MaSC中，而且Dll1陽性MaSC要比Dll1陰性MaSC具有更大的再生潛力。對Dll1-Cre-ERT2；dTomato報告小鼠進行譜系追蹤揭示出Dll1陽性MaSC能夠產(chǎn)生乳腺基底細胞和管腔細胞。Dll1條件性敲除小鼠表現(xiàn)出顯著下降的乳腺巨噬細胞數(shù)量。乳腺巨噬細胞具有的分子特征包括Wnt和Notch信號通路中的組分富集，這就使得它們不同于其他組織中的巨噬細胞。
【10】Cell Host Microbe：研究揭示巨噬細胞如何利用酸殺死病原體
doi：10.1016/j.chom.2018.04.013
巨噬細胞是機體防御病原體的第一道防線，而吞噬體酸化是巨噬細胞清除病原體的必需步驟。近日來自奧地利科學院分子醫(yī)學CeMM研究中心等機構(gòu)的研究人員在GiulioSuperti-Furga教授的帶領(lǐng)下發(fā)現(xiàn)碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運體SLC4A7（巨噬細胞分化后會迅速大量表達）對吞噬體酸化是必需的。相關(guān)研究成果發(fā)表在Cell Host & Microbe雜志上。
研究人員發(fā)現(xiàn)缺失SLC4A7會降低人巨噬細胞系對吞噬的珠子或者細菌的酸化能力，從而降低其胞內(nèi)抗菌能力。野生型而非SLC4A7突變型的表型會影響運輸碳酸氫鹽的能力或者是細胞表面定位的能力。缺失SLC4A7會導致吞噬過程中細胞質(zhì)酸度增加，這表明巨噬細胞中SLC4A7介導的、碳酸氫鹽驅(qū)動的對細胞質(zhì)pH的維持對吞噬體酸化至關(guān)重要。（文源：生物谷Bioon.com）
