CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。在急性和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的演化過(guò)程，正是在這一系列的演化過(guò)程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。
這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識(shí)別靶細(xì)胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過(guò)基因修飾后，病人T細(xì)胞能夠表達(dá)這種CAR。在人體中，科學(xué)家們通過(guò)一種類似透析的過(guò)程提取出病人體內(nèi)的一些T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)?，這樣這些T細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到靶細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號(hào)產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號(hào)如此強(qiáng)效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀靶細(xì)胞。
近年來(lái)，CAR-T免疫療法除了被用來(lái)治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進(jìn)后，也被用來(lái)治療實(shí)體瘤、疾病、HIV感染和心臟病等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間?；诖耍槍?duì)CAR-T細(xì)胞療法取得的最新進(jìn)展，小編進(jìn)行一番盤點(diǎn)，以饗讀者。
1.
doi:10.1038/s41590-020-0676-7
包括嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法在內(nèi)的過(guò)繼性T細(xì)胞療法是一種新興的免疫療法形式，可重新引導(dǎo)免疫系統(tǒng)靶向癌癥。在CAR-T細(xì)胞療法中，需要對(duì)殺傷性T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使之識(shí)別癌細(xì)胞表面上的抗原。這種治療方法可以根據(jù)每個(gè)人的情況進(jìn)行調(diào)整，并已非常成功地用于治療某些血癌，如某些類型的白血病。然而，CAR-T細(xì)胞療法在治療和肺癌等實(shí)體瘤方面的成功率是有限的。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，在Junyun Lai博士、Sherly Mardiana博士、Phillip Darcy教授和Paul Beavis博士的領(lǐng)導(dǎo)下，來(lái)自澳大利亞彼得-麥卡倫癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)開(kāi)發(fā)出一種增強(qiáng)樹(shù)突細(xì)胞的活性以幫助識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞的新方法，從而為免疫療法增加了一種新的工具。這種方法可以克服常規(guī)免疫療法中存在的許多問(wèn)題。相關(guān)研究結(jié)果于2020年5月18日在線發(fā)表在Nature Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Adoptive cellular therapy with T cells expressing the dendritic cell growth factor Flt3L drives epitope spreading and antitumor immunity”。
Beavis博士說(shuō)，克服這個(gè)問(wèn)題的關(guān)鍵可能是招募和增強(qiáng)包括樹(shù)突細(xì)胞在內(nèi)的其他免疫細(xì)胞，從而給T細(xì)胞伸出援手。Beavis博士說(shuō)，“激活樹(shù)突細(xì)胞應(yīng)當(dāng)可以克服癌細(xì)胞的異質(zhì)性，這是因?yàn)闃?shù)突細(xì)胞專門用來(lái)激活人體免疫系統(tǒng)。通過(guò)增強(qiáng)樹(shù)突細(xì)胞，它們就能夠協(xié)調(diào)新的免疫反應(yīng)來(lái)對(duì)抗癌癥?！?/span>
為了測(cè)試這一點(diǎn)，Lai博士和Mardiana博士在實(shí)驗(yàn)室里通過(guò)基因改造構(gòu)建出能夠產(chǎn)生一種稱為Flt3L的強(qiáng)效分子的特殊T細(xì)胞。作為一種樹(shù)突細(xì)胞生長(zhǎng)因子，F(xiàn)lt3L能夠在部位促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞增殖。
Lai博士說(shuō)，“當(dāng)我們將這些經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞移植到荷瘤小鼠體內(nèi)，我們發(fā)現(xiàn)它們能夠觸發(fā)樹(shù)突細(xì)胞涌入腫瘤中。當(dāng)我們將這些經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞與進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞的藥物組合使用時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)這能夠更有效地縮小。”
2.
doi:10.1038/s41467-020-15742-7
作為一種海洋天然產(chǎn)物，草苔蟲(chóng)素-1正被用于研究根除HIV/AIDS、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和增強(qiáng)CAR-T/NK細(xì)胞免疫療法。盡管苔蘚蟲(chóng)素-1的活性很有前景，但是它既沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)化也沒(méi)有經(jīng)過(guò)優(yōu)化用于治療人類疾病。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自Wender實(shí)驗(yàn)室、加州大學(xué)洛杉磯分校Jerome Zack實(shí)驗(yàn)室和Matthew Marsden實(shí)驗(yàn)室的研究人員描述了首批與天然苔蘚蟲(chóng)素分子有著微妙區(qū)別的合成形式的苔蘚蟲(chóng)素，即苔蘚蟲(chóng)素類似物。相關(guān)研究結(jié)果于2020年4月20日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“Synthesis and evaluation of designed PKC modulators for enhanced cancer immunotherapy”。
他們報(bào)道了草苔蟲(chóng)素-1的多種近似物的設(shè)計(jì)、合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)。他們的設(shè)計(jì)策略的重點(diǎn)是對(duì)苔蘚蟲(chóng)素支架進(jìn)行化學(xué)修飾，預(yù)計(jì)這將保留這些化合物對(duì)PKC的親和力，但可以影響PKC的功能和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)果，同時(shí)也有可能根據(jù)需要調(diào)整藥物配方和ADME（即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、和排泄）特性。
通過(guò)使用一種功能指向性合成（function-oriented synthesis, FOS）方法，他們合成了一系列草苔蟲(chóng)素類似物，它們維持草苔蟲(chóng)素對(duì)蛋白激酶C（PKC）的親和力，同時(shí)使得探索它們的不同生物學(xué)功能成為可能。他們制備出18種草苔蟲(chóng)素-1類似物，并將它們的活性與人工合成的草苔蟲(chóng)素-1進(jìn)行了比較。對(duì)這18種苔蘚蟲(chóng)素類似物在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類癌細(xì)胞上的測(cè)試表明它們中的許多種可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的療效，其療效類似于或優(yōu)于苔蘚蟲(chóng)素，這就為疾病特異性優(yōu)化打開(kāi)了大門。
3.
doi:10.1126/scisignal.aay8248
接受嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）治療的患者的最佳抗腫瘤反應(yīng)與治療后這些細(xì)胞的持久性（即持續(xù)存在）有關(guān)，特別是靶向CD19陽(yáng)性血液惡性的CAR-T細(xì)胞。4-1BB共刺激的CAR(BBζ)T細(xì)胞比CD28共刺激的CAR(28ζ)T細(xì)胞在過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移后表現(xiàn)出更長(zhǎng)的持久性。4-1BB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)即使在28ζCAR激活的情況下也能提高T細(xì)胞的持久性，這表明4-1BB細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)不同的促存活信號(hào)。
在一項(xiàng)新的研究中，為了詳細(xì)地研究CAR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員為CD19特異性CAR-T細(xì)胞開(kāi)發(fā)出一種無(wú)細(xì)胞的基于配體激活的體外培養(yǎng)系統(tǒng)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“4-1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-κB signaling”。
他們觀察到，與28ζCAR-T細(xì)胞相比，BBζCAR-T細(xì)胞的體外存活率和隨后的增殖率更高。具體而言，與表達(dá)CD28的CAR-T細(xì)胞相比，表達(dá)4-1BB的CAR-T細(xì)胞在體外存活時(shí)間更長(zhǎng)，增殖得更多。與表達(dá)CD28的CAR-T細(xì)胞相比，表達(dá)4-1BB的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的非經(jīng)典核因子κB（ncNF-κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和下降的凋亡因子表達(dá)。這些研究結(jié)果表明，在未來(lái)的CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)中，操縱ncNF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能會(huì)帶來(lái)臨床益處。
他們發(fā)現(xiàn)在無(wú)配體結(jié)合時(shí)，僅BBζCAR激活了T細(xì)胞中的ncNF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而在配體結(jié)合后，抗CD19 BBζCAR進(jìn)一步增強(qiáng)了ncNF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。降低ncNF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)降低了抗CD19 BBζ T細(xì)胞的增殖和存活率，這與Bim的促凋亡異構(gòu)體的豐度顯著增加有關(guān)。
4.
doi:10.1084/jem.20191663
來(lái)自杜克大學(xué)-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員正在探究對(duì)患者自身的免疫細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使之表達(dá)靶向病毒的受體，并將經(jīng)過(guò)基因改造后的免疫細(xì)胞作為一種控制傳染病---包括由新型冠狀病毒SARS-CoV-2導(dǎo)致的2019年冠狀病毒病（COVID-19）---的潛在療法。他們近期在一篇發(fā)表在Journal of Experimental Medicine期刊上的標(biāo)題為“Challenges of CAR- and TCR-T cell–d therapy for chronic infections”的評(píng)論性文章中討論了這種引發(fā)癌癥患者治療變革的免疫細(xì)胞療法也被用于治療乙肝病毒（HBV）感染等其他的傳染性疾病。
圖片來(lái)自Journal of Experimental Medicine, 2020, doi:10.1084/jem.20191663。
這種療法涉及從患者的血液中提取稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞，并對(duì)它們進(jìn)行基因改造使之表達(dá)兩種類型的受體之一：嵌合抗原受體（CAR）或T細(xì)胞受體（TCR）。TCR天然存在于T細(xì)胞表面上，而CAR是在實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生的人工T細(xì)胞受體。這些受體使得經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞能夠識(shí)別癌細(xì)胞或病毒感染的細(xì)胞。
杜克大學(xué)-新加坡國(guó)立大學(xué)新興傳染性疾病項(xiàng)目的Antonio Bertoletti教授說(shuō)，“我們證實(shí)T細(xì)胞經(jīng)重新定向后可以靶向?qū)е聡?yán)重急性呼吸道綜合征（SARS）的冠狀病毒（SARS-CoV）。我們的團(tuán)隊(duì)如今開(kāi)始探索CAR/TCR-T細(xì)胞免疫療法在控制SARS-CoV-2（導(dǎo)致COVID-19的新型冠狀病毒）方面的潛力，并保護(hù)患者免受它的癥狀影響?！?/span>
5.
doi:10.7554/eLife.49392
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自日本多家研究機(jī)構(gòu)的研究人員開(kāi)出一種新的免疫療法，它可以消除小鼠體內(nèi)的實(shí)體瘤而沒(méi)有不良副作用。這種新開(kāi)發(fā)的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）免疫療法可能很快在人體中進(jìn)行測(cè)試。此外，他們使用了一種新的小鼠模型，該模型可用于在未來(lái)測(cè)試?yán)肅AR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤患者的安全性、功效和作用機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在eLife期刊上，論文標(biāo)題為“GPC1 specific CAR-T cells eradicate established solid tumor without adverse effects and synergize with anti-PD-1 Ab”。
這些研究人員開(kāi)發(fā)了一種靶向抗原glycipan-1（GPC1）的CAR-T細(xì)胞療法。這種抗原大量存在于幾種類型的人腫瘤細(xì)胞表面上，并且在正常人細(xì)胞和小鼠細(xì)胞表面上也以少量存在。當(dāng)在攜帶小鼠腫瘤的小鼠身上測(cè)試CAR-T細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些CAR-T細(xì)胞有效地抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，而沒(méi)有引起不良副作用。實(shí)際上，對(duì)于其中的一種小鼠腫瘤而言，在5只接受CAR-T細(xì)胞治療的小鼠中，有4只至少100天完全沒(méi)有腫瘤。他們還發(fā)現(xiàn)，這些CAR-T細(xì)胞增強(qiáng)了針對(duì)除GPC1以外的其他抗原的免疫反應(yīng)。
最重要的新型抗癌免疫療法之一是稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物。這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)解除對(duì)免疫細(xì)胞的抑制來(lái)起作用，從而使得它們可以破壞癌細(xì)胞。當(dāng)這些研究人員將CAR-T細(xì)胞與可抑制T細(xì)胞表面上PD1蛋白活性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合使用時(shí)，這會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的抗作用，盡管僅使用免疫檢查點(diǎn)抑制本身并沒(méi)有作用。這提示著將靶向GPC1的CAR-T細(xì)胞與免疫檢查點(diǎn)抑制劑一起使用可能是一種有效的癌癥組合治療方法。
6.
doi:10.1056/NEJMoa1914347
在一項(xiàng)新的為期一年的隨訪研究中，來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)對(duì)先前療法有抵抗力的套細(xì)胞淋巴瘤患者可能受益于靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年4月2的New England Journal of Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma”。
這項(xiàng)多中心、20個(gè)位點(diǎn)的II期ZUMA-2研究報(bào)道了在總共74名患者中，93％的患者對(duì)CAR-T細(xì)胞療法KTE-X19有反應(yīng)，其中67％的患者獲得了完全反應(yīng)。在中位隨訪一年時(shí)，57％的患者完全緩解，估計(jì)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為61％和83％。在進(jìn)行此分析時(shí)，這項(xiàng)研究中所有治療的患者中76％仍然活著。
殺傷性T細(xì)胞包圍癌細(xì)胞，圖片來(lái)自NIH。
在CAR-T細(xì)胞療法中，通過(guò)一種稱為白細(xì)胞分離術(shù)（leukapheresis）的過(guò)程提取患者的T細(xì)胞，經(jīng)過(guò)基因改造后使得它們表達(dá)有助于它們攻擊癌細(xì)胞的CAR分子。這些經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞被注入回患者體內(nèi)。在這項(xiàng)新的研究中，一種稱為KTE-X19的CAR-T細(xì)胞療法被開(kāi)發(fā)出并用于治療患者。
論文通訊作者、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心淋巴瘤與骨髓瘤教授Michael Wang博士說(shuō)，“ZUMA-2是首個(gè)利用CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的II期多中心研究，它的療效和安全性結(jié)果令人鼓舞。盡管這項(xiàng)研究仍在繼續(xù)，但是我們報(bào)告的結(jié)果（包括可控的安全性）表明這種療法對(duì)于復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者是一種有效且可行的治療選擇?！?/span>
7.
doi:10.1016/j.cell.2020.03.001
細(xì)胞療法是一種全新的藥物開(kāi)發(fā)模式，在這一類療法中，免疫細(xì)胞療法被證明是最有潛力的，如今研究人員已經(jīng)證明了其在癌癥和傳染性疾病治療中的臨床益處，而且這些療法與傳統(tǒng)療法之間有許多不同的特性，包括其能夠根據(jù)需要進(jìn)行擴(kuò)展和收縮，并在一次應(yīng)用后的數(shù)月或數(shù)年內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)體的治療效果；由于在基礎(chǔ)、基因功能、基因編輯和合成生物學(xué)方面的持續(xù)應(yīng)用和進(jìn)步，如今免疫細(xì)胞療法的復(fù)雜性得到了極大的擴(kuò)展，這就能夠提高免疫細(xì)胞療法的有效性和安全性，同時(shí)也能增加其治療疾病的潛力。
日前，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell上題為“The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies”的綜述文章中，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員論述了免疫細(xì)胞療法在癌癥、傳染性疾病和性疾病治療上的應(yīng)用現(xiàn)狀，同時(shí)還討論了在細(xì)胞工程學(xué)上克服當(dāng)前障礙的進(jìn)展等。
細(xì)胞作為治療性制劑的變革潛力在20世紀(jì)中葉的時(shí)候被科學(xué)家們首次認(rèn)識(shí)到，當(dāng)時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)創(chuàng)傷、手術(shù)和一些醫(yī)學(xué)狀況時(shí)，輸注紅細(xì)胞會(huì)明顯改善患者的治療和預(yù)后，隨后血小板的輸注和骨髓移植也顯著提高了血液系統(tǒng)疾病患者的存活率。近代，隨著、分子生物學(xué)和病毒學(xué)研究領(lǐng)域的進(jìn)展，以及細(xì)胞制造和基因工程技術(shù)的進(jìn)步，研究人員對(duì)免疫細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)產(chǎn)生了極大的興趣，其中T細(xì)胞療法被認(rèn)為是該類療法中最先進(jìn)的。過(guò)繼轉(zhuǎn)移性腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞和表達(dá)能識(shí)別腫瘤抗原的重組T細(xì)胞受體的T細(xì)胞在某些實(shí)體瘤中的反應(yīng)率讓人印象非常深刻，而且嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞在治療對(duì)所有標(biāo)準(zhǔn)制劑耐受的B細(xì)胞惡性中也展現(xiàn)出了巨大潛力，同時(shí)病毒特異性的毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）也能夠潛在控制免疫力低下宿主機(jī)體中的某些病毒感染。
這一領(lǐng)域的成功使得免疫細(xì)胞療法從研究機(jī)構(gòu)所進(jìn)行的小規(guī)模研究擴(kuò)展到了全球性的商業(yè)應(yīng)用，免疫生物學(xué)和合成生物學(xué)的持續(xù)發(fā)展、基因工程和基因編輯在臨床級(jí)別的快速發(fā)展也使得免疫細(xì)胞療法在未來(lái)幾十年內(nèi)會(huì)給人類健康帶來(lái)巨大的影響。
8.
doi:10.1038/s41375-020-0818-9
來(lái)自健康捐贈(zèng)者的造血可以幫助患有急性白血病的病人。然而，治療的副作用往往是嚴(yán)重的。由蘇黎世大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員現(xiàn)在展示了如何通過(guò)免疫療法而不是化學(xué)療法在小鼠體內(nèi)更有選擇性地清除健康的和癌變的造血。研究人員希望目的是盡快在人類身上測(cè)試新的免疫療法。
來(lái)自蘇黎世大學(xué)(UZH)、蘇黎世大學(xué)醫(yī)院(USZ)和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的一組科學(xué)家和醫(yī)生現(xiàn)在已經(jīng)成功地在動(dòng)物模型中更有選擇性地消除了白血病和造血干細(xì)胞?；熀头暖煵粌H會(huì)破壞癌細(xì)胞和造血，而且會(huì)影響所有分裂的細(xì)胞。幾乎所有的組織都會(huì)受影響。"與常規(guī)策略相比，我們的方法非常有選擇性，這意味著成熟的血細(xì)胞和其他組織得以幸免，"研究負(fù)責(zé)人Markus Manz說(shuō)，他是UZH大學(xué)的醫(yī)學(xué)教授，也是USZ大學(xué)和血液科的主任。
研究人員使用了一種名為CAR-T的新型細(xì)胞療法。這種療法利用基因改造，使人體免疫細(xì)胞擁有一種受體，使它們能夠系統(tǒng)地與白血病干細(xì)胞和健康的造血干細(xì)胞結(jié)合并摧毀它們。這就為新的供體細(xì)胞的移植創(chuàng)造了空間。為了避免轉(zhuǎn)基因免疫細(xì)胞也攻擊來(lái)自供體的造血干細(xì)胞，CAR-T細(xì)胞在完成它們的工作后和移植前被滅活。這是通過(guò)使用針對(duì)CAR-T細(xì)胞表面標(biāo)記物的抗體來(lái)實(shí)現(xiàn)的。供體移植后，它們?cè)诠撬柚姓紦?jù)位置，開(kāi)始重建造血和免疫系統(tǒng)。
9.
doi:10.1200/JCO.19.02104
Yescarta（axicabtagene ciloleucel）是第一種被批準(zhǔn)用于治療成人大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR T細(xì)胞療法。導(dǎo)致其得到批準(zhǔn)的關(guān)鍵ZUMA-1臨床試驗(yàn)表明，有83％的患者對(duì)該療法有反應(yīng)，其中58％的患者有完全反應(yīng)。但是通常具有嚴(yán)格的資格標(biāo)準(zhǔn)，并且觀察到的結(jié)果可能與醫(yī)師在現(xiàn)實(shí)世界中的臨床情況不符。根據(jù)最近一項(xiàng)研究，Yescarta對(duì)于治療復(fù)發(fā)或?qū)ο惹爸委煯a(chǎn)生耐藥性的淋巴瘤和白血病患者同樣具有效果。
莫菲特癌癥中心在美國(guó)組織了一個(gè)由16家癌癥治療機(jī)構(gòu)組成的聯(lián)盟，該機(jī)構(gòu)將Yescarta作為復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。他們想確定在ZUMA-1中看到的安全性和有效性對(duì)于使用目前市售的CAR T療法治療的患者是否相似。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》雜志上。
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該聯(lián)盟收集了298例完成單采術(shù)的患者的回顧性數(shù)據(jù)，這是去除患者T細(xì)胞的過(guò)程，目的是制造和管理Yescarta?？偣灿?75名患者（92％）接受了Yescarta輸液。
“我們的分析發(fā)現(xiàn)，與ZUMA-1試驗(yàn)結(jié)果相比，我們組患者的總緩解率為82％，估計(jì)12個(gè)月的持久緩解率為47％，”該雜志的通訊作者Frederick Locke博士說(shuō)。 “即使在患有嚴(yán)重合并癥的患者中，持久的反應(yīng)率也令人鼓舞，這表明患者不必滿足ZUMA-1資格標(biāo)準(zhǔn)即可受益于該療法?！?/span>
CAR T療法后可能發(fā)生的一種是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。當(dāng)大量細(xì)胞因子（由免疫細(xì)胞釋放的小蛋白）迅速釋放到血液中時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況。這會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)燒，心跳加快，呼吸困難和血壓低。在ZUMA-1試驗(yàn)中，接受Yescarta治療的患者中有11％經(jīng)歷了嚴(yán)重的CRS。但是，在商業(yè)環(huán)境中，該數(shù)字較低，為7％。
“我們的觀察結(jié)果是由于與ZUMA-1相比，tocilizumab和皮質(zhì)類固醇的使用量更大，這與不斷發(fā)展的毒性管理實(shí)踐模式相吻合，”共同第一作者兼助理研究員Michael Jain博士說(shuō)。
10.
doi:10.1038/s41591-020-0821-8
非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤(ATRTs)通常發(fā)生于3歲以下兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。盡管有強(qiáng)化的多模式治療(手術(shù)，化療，如果年齡允許也可以進(jìn)行放療)，但是患兒的中位生存期只有17個(gè)月。來(lái)自斯坦佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)ATRTs持續(xù)穩(wěn)定地表達(dá)了B7-H3/CD276，而這并不是由SMARCB1的失活突變引起的，這會(huì)驅(qū)動(dòng)ATRT中的發(fā)生，但需要BRG1/SMARCA4介導(dǎo)的SWI/SNF復(fù)合物的活性。
7-H3與ATRT的胚胎起源一致，B7-H3的高表達(dá)發(fā)生在胎兒期大腦中，在出生后一般不會(huì)表達(dá)。研究人員開(kāi)發(fā)了一種B7-H3.BB.z嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)與經(jīng)靜脈注射的CAR T細(xì)胞相比，顱內(nèi)或者瘤內(nèi)注射的CAR T細(xì)胞具有更快的動(dòng)力學(xué)、更強(qiáng)的效力和更低的全身炎癥細(xì)胞因子水平，對(duì)小鼠大腦ATRT異種移植物具有更強(qiáng)效的抗作用。
"研究人員還發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室注射的CAR T細(xì)胞還可以從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向外周傳輸。ATRT異種移植清除后，經(jīng)腦室內(nèi)或靜脈注射的B7-H3.BB.z-CAR T細(xì)胞可以介導(dǎo)抗原特異性保護(hù)，在腦部和外周均可防止復(fù)發(fā)。
11.
doi:10.1038/s41591-020-0827-2
兩種兒童腦癌復(fù)發(fā)后很難治療--成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和室管膜細(xì)胞瘤，這是一項(xiàng)使用新型療法的的目標(biāo)。貝勒醫(yī)學(xué)院、德州兒童醫(yī)院和多倫多病童醫(yī)院（SickKids）究人員領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究小組已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種新方法，直接將合適靶點(diǎn)的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞輸送到腦脊液周圍。
研究人員在Nature Medicine雜志上發(fā)表報(bào)告說(shuō)，這種方法在治療小鼠模型上的這些癌癥是有效的。這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步的臨床研究，以評(píng)估這種策略治療兒童腦癌的療效，兒童腦癌是兒童癌癥死亡的最常見(jiàn)原因。事實(shí)上，德克薩斯兒童醫(yī)院和貝勒醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)兒童正在招募患者來(lái)測(cè)試這種方法的安全性和抗效果(clinicaltrial .gov identifier： NCT02442297)。
該研究共同通訊作者、德克薩斯兒童醫(yī)院血液病部門兒科和副教授Nabil Ahmed 說(shuō)："成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和室管膜細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)可通過(guò)浸在腦脊液中的大腦和脊髓播散。這個(gè)位置提供了絕佳的機(jī)會(huì)將治療藥物輸送到腦脊腔室中，提供了一個(gè)比將CAR T細(xì)胞注射到血液中更有效到達(dá)腫瘤部位并清除細(xì)胞的機(jī)會(huì)。"
在小鼠模型研究中，CAR T細(xì)胞被注入腫瘤周圍的腦脊液或小鼠的血流中，小鼠體內(nèi)有多個(gè)來(lái)自患者的成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和室管膜瘤腫瘤。對(duì)腫瘤大小和動(dòng)物存活率進(jìn)行了約200天的研究。結(jié)果表明，將特異性CAR T細(xì)胞注入腦脊液比通過(guò)血液注入更有效。在他們的一些實(shí)驗(yàn)中，研究人員將CAR T細(xì)胞與一種被批準(zhǔn)的癌癥藥物--氮胞苷(azacytidine)結(jié)合起來(lái)。結(jié)果表明，免疫治療聯(lián)合氮胞苷治療明顯比單獨(dú)治療更有效。
12.
doi:10.1038/s41375-020-0792-2
在本周發(fā)表于Leukemia雜志上的一項(xiàng)新的臨床前研究中，洛杉磯兒童醫(yī)院(Children's Hospital Los Angeles)研究員、醫(yī)學(xué)博士Hisham Abdel-Azim的研究團(tuán)隊(duì)與同事合作，設(shè)計(jì)了可以識(shí)別和瞄準(zhǔn)急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞上的多個(gè)位點(diǎn)而不是單個(gè)位點(diǎn)的新型CAR T細(xì)胞，早期的合作為未來(lái)的指明了道路。
Abdel-Azim博士與Baylor醫(yī)學(xué)院和德克薩斯州兒童醫(yī)院的醫(yī)學(xué)博士Nabil Ahmed合作，設(shè)計(jì)了一種T細(xì)胞，這種T細(xì)胞不僅針對(duì)CD19，還針對(duì)白血病細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的另外兩種蛋白質(zhì)，即CD-20和CD-22。
根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果，這種名為TriCAR T細(xì)胞的針對(duì)CD-19/20/22的新型CAR T細(xì)胞明顯比只針對(duì)CD-19的T細(xì)胞更有效。當(dāng)白血病細(xì)胞停止產(chǎn)生CD-19，導(dǎo)致批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞找不到癌細(xì)胞時(shí)，Abdel-Azim博士設(shè)計(jì)的細(xì)胞仍然有效。Abdel-Azim博士說(shuō)："這些較新的CAR-T細(xì)胞與更多的癌細(xì)胞結(jié)合，而且這些連接更加牢固。它們不僅能更好地結(jié)合，而且還能一次又一次地結(jié)合。"這些聯(lián)系表明新型CAR-T細(xì)胞在殺死白血病細(xì)胞方面是多么有效。更多的T細(xì)胞結(jié)合意味著更強(qiáng)的抗癌能力。
13.
doi:10.1038/s41587-020-0462-yv
嵌合抗原受體（CAR）T（CAR-T）細(xì)胞療法已引發(fā)血癌治療變革，但在治療實(shí)體瘤方面面臨挑戰(zhàn)。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員也許有一種替代T細(xì)胞療法的方法來(lái)克服這些挑戰(zhàn)。他們的研究表明對(duì)巨噬細(xì)胞---一種吞噬體內(nèi)入侵者的免疫細(xì)胞---進(jìn)行基因改造可能是開(kāi)發(fā)有效治療實(shí)體瘤的細(xì)胞療法的關(guān)鍵。他們能夠證實(shí)這些經(jīng)基因改造后表達(dá)CAR的巨噬細(xì)胞（CAR-M）可以殺死實(shí)驗(yàn)室人類樣品和小鼠模型中的。這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究的結(jié)果于2020年3月23日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy”。
這項(xiàng)研究中的方法與CAR-T細(xì)胞療法密切相關(guān)。在CAR-T細(xì)胞療法中，從患者體內(nèi)提取出的T細(xì)胞（另一種免疫細(xì)胞）經(jīng)基因改造后表達(dá)CAR來(lái)對(duì)抗癌癥。但是，這種新的方法具有一些關(guān)鍵差異。最重要的是，它以巨噬細(xì)胞為中心，巨噬細(xì)胞吞噬入侵的細(xì)胞，而不是像T細(xì)胞那樣將其靶向破壞；T細(xì)胞更像是太空入侵者（Space Invaders）游戲，而巨噬細(xì)胞更像是吃豆人（Pac-Man）游戲。
巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞的另一個(gè)主要區(qū)別在于它們是身體對(duì)病毒感染的第一反應(yīng)者。從歷史上看，這在試圖對(duì)它們進(jìn)行基因改造來(lái)攻擊癌癥方面提出了挑戰(zhàn)，這是因?yàn)榫奘杉?xì)胞不易被基因療法和細(xì)胞療法中使用的標(biāo)準(zhǔn)病毒轉(zhuǎn)染。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院血液學(xué)助理教授、賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心成員Saar Gill博士說(shuō)，“多年來(lái)，我們已經(jīng)知道如何對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造來(lái)做到這一點(diǎn)，但是巨噬細(xì)胞天生對(duì)我們?cè)贑AR-T細(xì)胞中使用的病毒轉(zhuǎn)染具有抵抗力，這一事實(shí)提出了一個(gè)獨(dú)特的挑戰(zhàn)。在這項(xiàng)研究中，我們利用一種嵌合腺病毒成功地克服這一挑戰(zhàn)?！?/span>
(轉(zhuǎn)自：生物谷）
